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导语
1,4-二氢吡啶（1,4-DHP），尤其是4-芳基-3,5-二羧酸盐取代的1,4-二氢吡啶，作为一种高效的钙离子通道抑制剂被广泛的应用于心血管疾病的临床治疗。研究表明，在这类结构分子中，4-取代构型的不同会使其药理作用表现出巨大差异。如(S)-氨氯地平降压效果是(R)-氨氯地平的1000倍，且(S)-氨氯地平可有效避免外消旋氨氯地平带来的头晕、头痛、肢端水肿等副作用。因此，合成具有更高药物活性的手性Hantzsch二氢吡啶类药物分子具有重要研究意义。近日，四川大学冯小明教授课题组利用发展的具有自主知识产权的手性双氮氧配体和催化剂（冯催化剂）成功实现了一系列Hantzsch二氢吡啶结构分子的催化不对称合成，相关研究成果在线发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c05888）。
前沿科研成果
Hantzsch二氢吡啶的催化不对称合成
Hantzsch合成是经典的多组分构建1,4-二氢吡啶的方法，手性Hantzsch二氢吡啶的构建主要集中于经典拆分以及使用手性辅剂的策略，这两类方法分别有原子经济性差、操作繁琐等缺点。近年来，有机小分子催化、去对称化策略被应用于实现Hantzsch二氢吡啶的不对称合成。然而，这些方法大部分局限于特殊的Hantzsch二氢吡啶结构，直接催化不对称合成手性4-芳基-3,5-二羧酸盐取代的1,4-二氢吡啶仍然是一个巨大的挑战。
（图片来源：ACS Catalysis）
作者选择(Z)-2-亚苄基-3-氧代丁酸甲酯(A1)与3-氨基巴豆酸乙酯(B1)为模板底物对反应条件进行了优化，在最优的条件下以94%的收率以及92% ee值得到目标产物C1。其中在进行中心金属盐考察时发现以Mg(OTf)2为中心金属能观察到1,2-二氢吡啶副产物。
（图片来源：ACS Catalysis）
该反应表现出较好的底物普适性，一系列芳环、杂环取代的烯酯都能以较好的收率以及对映选择性得到相应的目标产物，其中治疗高血压以及冠心病的药物分子 尼群地平、尼莫地平分别能以99%的收率，90% ee值以及75%的收率，87% ee值得到。在不改变催化剂构型的条件下，仅交换底物A与B的酯基取代基，可以以相似的结果得到构型相反的目标产物ent-C1、(S)-C3。
（图片来源：ACS Catalysis）
由于位阻原因，芳基2-取代底物A只能以较差的结果得到目标产物。以2,3-Cl2取代底物A29对反应条件重新优化后确认以Nd(OTf)3/L3-PeEt2为催化剂，EtOAc为反应溶剂，最终能以65%的收率，91% ee值得到目标产物非洛地平。具有不同取代基的2-取代底物A同样能以不错的结果得到目标产物。此外，通过对芳基2-取代产物的氧化，能成功实现由中心手性到轴手性的转化，最终以中等的收率以及对映选择性得到轴手性产物E。
（图片来源：ACS Catalysis）
为了更深入的了解反应机理，作者进行了一系列控制实验，通过对底物A以及B的构型考察发现，无论在哪个催化体系中，(Z)-A结果明显优于(E)-A，说明(E)-A不利于反应进行；回收的混合Z/E构型A31的发现说明该反应存在逆-Michael反应历程。底物B的构型对反应几乎没有影响是因为反应中存在烯胺/亚胺转换化过程。
（图片来源：ACS Catalysis）
基于此，作者提出了以下的反应机理：首先，该反应存在1,4-加成与1,2-加成的竞争反应，1,4-加成经过Int-1中间体得到产物C，而1,2-加成经过Int-2中间体得到副产物D。其中，1,2-加成因为配体以及逆-N杂-Michael反应被抑制。在催化剂的配位作用下，底物B从A的Re面进攻得到(R)-C，该历程也能得了到理论计算的支持。
（图片来源：ACS Catalysis）
总结：该团队利用手性双氮氧镍或者钕催化体系成功实现了手性Hantzsch 二氢吡啶的直接催化不对成合成，市面上治疗高血压与冠心病的尼莫地平、尼群地平以及非洛地平药物分子都能以不错的收率以及对映选择性获得；通过两个底物酯基交换，在不改变催化剂构型的条件下实现了相反构型目标产物的合成。该策略为不对称合成Hantzsch二氢吡啶钙调节剂药物家族提供了一种便利的方法。
本篇工作通讯作者为四川大学的冯小明教授和刘小华教授。四川大学博士研究生胡欣月为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（nos. 21890723、21921002）和四川大学（no. 2020SCUNL204）的资助。
邀稿
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